Học Viện Umbrella 3 bắt đầu với bảy anh em nhà Umbrella trở về từ quá khứ, sau khi cố gắng ngăn chặn sự kiện tận thế. Tuy nhiên, khi họ trở lại, mọi thứ không còn như trước. Thực tại mà họ từng biết đã bị xáo trộn một cách kỳ lạ và đáng sợ.
Khi bước vào dinh thự quen thuộc, họ phát hiện ra rằng Học Viện Umbrella không còn tồn tại như trước mà đã bị thay thế bởi Học Viện Sparrow, nơi những đứa trẻ khác với những sức mạnh siêu nhiên khác đang được huấn luyện. Những anh em nhà Umbrella không còn được coi là người hùng cứu thế, mà giờ đây chỉ là những kẻ xa lạ trong một thế giới mà họ từng gọi là nhà.