Trong "Học Viện Umbrella 4", sáu năm đã trôi qua kể từ khi vũ trụ được thiết lập lại, và gia tộc Hargreeves giờ đây phải đối mặt với một thực tế đáng sợ: họ đã mất hết sức mạnh siêu nhiên của mình. Không còn khả năng đặc biệt, mỗi thành viên của gia tộc phải thích nghi với cuộc sống bình thường, nhưng bóng đen của những mối đe dọa mới vẫn chưa biến mất.
Khi họ đang cố gắng xây dựng lại cuộc sống, một hội kín bí ẩn bắt đầu xuất hiện, thao túng và kiểm soát các sự kiện trên toàn cầu. Ban đầu, gia tộc Hargreeves chỉ xem hội kín này như một thế lực nguy hiểm cần phải tiêu diệt. Tuy nhiên, qua quá trình điều tra, họ dần phát hiện ra rằng hội kín này có mối liên hệ mật thiết với chính họ, và có thể chính họ là nguyên nhân gây ra những sự kiện đáng sợ đang xảy ra.